GENÉTICA - POLIALELIA

POLIALELIA

O surgimento de outros alelos ocorre por mutação de um gene componente do par. As mutações são pequenas alterações na estrutura do DNA (na grande maioria das vezes), que originam uma variante recessiva em relação ao gene. Podemos ter como exemplo a coloração das sementes provindas da ervilha-de-cheiro (Pisum sativum). O alelo recessivo v, identificado como responsável pela cor verde, é resultado de uma mutação sofrida pelo gene que determina a cor amarela da semente da mesma planta.

O mesmo mecanismo pode resultar no surgimento de mais variantes, produzindo três ou mais alelos diferentes. Nesse caso, falamos em alelos múltiplos ou polialelia. Um exemplo comum é a herança que envolve a pelagem dos coelhos, apresentando quatro variáveis: Selvagem ou agouti, chinchila, himalaia e albino. Nos coelhos que apresentam o padrão selvagem os pelos apresentam três tipos de coloração: na região situada junto a pele, a coloração é cinza; na faixa intermediária, é amarela e na extremidade superior é preta.

Na variedade chinchila, os pelos não tem pigmento amarelo, conferindo um aspecto cinza-prateado, resultado da mesclagem entre os pelos cinzas e pretos. Os animais identificados como himalaia apresentam a pelagem toda branca com exceção das extremidades da orelhas, patas e focinhos que são pretos. Já os animais chamados de albinos apresentam a pelagem toda branca.

Cada uma dessas variedades é determinada por um alelo diferente. O gene C, responsável pela pelagem do selvagem é dominante sobre os outros alelos. O alelo c^ch determina a variedade chinchila que é dominante sobre as himalaia e albina; por sua vez, o alelo c^h identificado como branco com extremidades pretas é dominante apenas para a variedade albina (c^a). Há portanto uma relação decrescente de dominância:

C > cch >ch > ca

Como consequência dessa relação, os quatro tipos de fenótipos mencionados podem resultar dos seguintes genótipos:

Fenótipo	Genótipo
Selvagem ou Agouti	CC, Ccch, Cch e Cca
Chinchila	cchcch, cchch e cchca
Himalaia	chch e chca
Albino	caca

GRUPO SANGUÍNEO ABO (zero)

Durante muito tempo existiram preocupações a cerca do sucesso da transfusão sanguínea em algumas pessoas. No início do século XX, K. Landesteiner observou que quando o sangue de algumas pessoas era misturado com o de outras, ocorria uma reação de aglutinação, denominada de hemaglutinação. Com essa identificação, pode-se formular a hipótese de que deveriam existir vários tipos de antígenos, sendo uns compatíveis com outros e outros não apresentavam essa compatibilidade.

Mais a frente pode-se comprovar esta hipótese de Landesteiner; com descoberta de dois tipos de antígenos e dois tipos de anticorpos. Posteriormente, testes na população humana permitiu identifica-los nos diferentes grupos sanguíneos abaixo apresentados:

Grupo Sanguíneo	Antígeno A	Antígeno B	Anticorpo A	Anticorpo B
A	P	-	-	P
B	-	P	P	-
AB	P	P	-	-
O	-	-	P	P

P = presente, - = ausente

Esta classificação é baseada na presença de ou não de determinadas substâncias produzidas na superfície dos eritrócitos (hemácias). Essas substâncias são polissacarídeos unidos a proteínas, que se comportam como antígenos (ou aglutinogênios) quando introduzidos no corpo de um indivíduo que não as possui. Dessa maneira induzem à constituição de anticorpos.

Os antígenos são transportados na membrana plasmática dos eritrócitos enquanto os anticorpos existem no soro ou plasma sanguíneo.

Informação médica – transfusões

Numa transfusão devemos considerar alguns aspectos, tais como: a diluição do soro recebido e a circulação ativa de quem vai ser transfundido. Visto que nas transfusões devemos nos preocupar com a presença de anticorpos no receptor, pois  estes mesmos anticorpos podem provocar hemaglutinação o que acarretaria a formação de “trombos”. Podemos atenuar esse efeito em razão da diluição e da circulação ativa do sangue do receptor.

A tabela abaixo identifica as transfusões de sangue possíveis, além da doação dentro do mesmo grupo:

Doador	Receptor A	Receptor B	Receptor AB	Receptor O
A	Sim	Não	Sim	Não
B	Não	Sim	Sim	Não
AB	Não	Não	Sim	Não
O	Sim	Sim	Sim	Sim

Podemos inferir que o grupo sanguíneo O (zero), por doar sangue para os demais grupos sem reação de incompatibilidade, é denominado doador universal e o AB, visto receber sangue dos demais grupos, é denominado receptor universal. Porém, as transfusões com o sangue do tipo zero, não podem ultrapassar os 500 ml visto conterem todas as aglutininas, o que poderia provocar uma hemaglutinação no sangue do receptor.

Informação genética

A tipagem do grupo sanguíneo ABO (zero) pode ser explicada por intermédio de um grupo de três alelos aonde o alelo I^A indica a presença do antígeno A e a aglutinina anti-B, o alelo I^B é responsável pela presença do antígeno B e a aglutinina anti-A e o alelo i (recessivo) indica a ausência dos dois antígenos, porém mantém presentes os dos dois tipos de aglutininas. Desta forma, podemos representar como a tabela abaixo, onde apresentamos tanto fenótipo quanto os genótipos.

Grupo Sanguíneo	Genótipo
A	IAIA, IAi
B	IBIB, IBi
AB	IAIB
O	ii

A presença destes três alelos identifica a herança como poligênica, ou polialelia. Entre estes alelos há relação de dominância incompleta entre os tipos A e B (codominância entre I^A e I^B) e uma relação de dominância completa entre os tipos A e B com relação ao tipo O (I^A e i e entre I^B e i).

FATOR Rh

Uma nova forma de identificação sanguínea, o fator Rh, foi verificado em 1940 por Landesteiner e A.S. Wiener através de experimentos realizados com coelhos e macacos. Nesses experimentos a injeção de sangue de símios do gênero Rhesus (depois identificado corretamente como pertencente à espécie Macaca mulata) em cobaias, onde se obteve como resposta a formação de anticorpos capazes de aglutinar as hemácias provenientes do macaco.

Uma vez promovida à extração dos anticorpos nas cobaias, eles foram testados na população humana. Com relação aos testes, pode-se verificar que parte da população humana testada apresentava reação de hemaglutinação enquanto que outra se mostrava não sensível. Os indivíduos que apresentavam a reação de hemaglutinação com os anticorpos foram denominados como pertencentes ao grupo Rh+, os demais, que não apresentavam hemaglutinação, pertenciam ao grupo Rh-.

Com a identificação deste novo antígeno, presente na membrana plasmática dos eritrócitos, pode-se comprovar que a herança genética do fator Rh é classificada como monogênica, sendo a existência do antígeno Rh condicionada a um alelo dominante (R) e sua ausência pelo alelo recessivo (r). O anti-Rh não ocorre naturalmente na população humana.

Grupo	Genótipo	Antígeno Rh	Anti-Rh
RH+	RR ou Rr	Presente	Ausente
RH-	rr	Ausente	Ausente (*)

(*) Presente após sensibilização em uma transfusão em que o sangue transfundido é RH+.


Transfusões

O anticorpo anti-Rh não é comumente presente no sangue humano, mas pode ser induzido pela presença do antígeno Rh (Rh positivo). Os mecanismos de transfusão podem ser os seguintes:

·         Rh negativo pode doar tanto para indivíduos iguais a ele ou de fator diferente do seu (Rh positivo)

·         Rh positivo pode doar para indivíduos com o mesmo fenótipo que o dele. Numa circunstância necessária, pode ser doado também para Rh negativos desde que estes indivíduos não tenham sido transfundidos antes por Rh positivo, logo não apresentam o anti-Rh.

·         A transfusão de sangue do doador Rh positivo para um receptor Rh negativo, não terá problemas na primeira vez, visto que após a primeira doação o receptor terá apenas anticorpos, uma vez que os eritrócitos serão substituídos.

Doença Hemolítica do Recém-Nascido (DHRN) – Eritroblastose Fetal

Mulheres com fator Rh negativo (rr) ao se casarem com homens Rh positivos (RR ou Rr) podem gerar crianças com o mesmo fator Rh do pai.  Como existe a possibilidade do sangue materno, durante a gestação, entrar em contato com o sangue do feto, por um defeito na placenta ou por processos hemorrágicos durante a gestação e no momento do parto, há possibilidades de se formar, no organismo materno, o anti-Rh.

As crianças que surjam depois de partos onde o primeiro filho foi Rh positivo, oriundos de uma mãe com Rh negativo, desde que essas crianças também apresentem o fator Rh positivo, podem nascer com sérias complicações. Os anticorpos que foram produzidos na gestação inicial podem atravessar a placenta e atingir o sangue fetal, provocando a destruição dos eritrócitos constituídos pela medula óssea.


Problemas mais comuns em crianças portadoras de Eritroblastose Fetal

·      Morte intrauterina;

·      Morte logo após parto;

·      Anemia grave;

·      Surdez e/ou deficiência mental;

·      Icterícia (coloração amarela anormal devido ao derrame da bílis no corpo e no sangue, devido à presença de bilirrubinas);

·      Insuficiência hepática.


Controle e amenização de risco da DHRN

Existem algumas alternativas para amenizar os problemas decorrentes do risco da eritroblastose fetal. Podemos listar abaixo as mais comuns:

·      O profissional médico pode identificar a severidade da situação antes mesmo do nascimento da criança. Testes com amostras do líquido amniótico podem indicar se o feto apresenta algum grau de comprometimento. Caso o perigo seja iminente é recomendada cirurgia cesariana, ou uma transfusão de sangue logo após o parto. No último caso, a criança deve receber sangue Rh negativo, que seria substituído pelo Rh positivo original, logo a seguir.

·      Fazer uso de anticorpos incompletos. Este tipo de anticorpo não permite a aglutinação dos eritrócitos do sangue Rh positivo. Em vez disto, os anticorpos são anexados aos antígenos receptores, presentes na superfície da membrana plasmática, e os revestem. Estes anticorpos incompletos podem ser injetados numa mãe Rh negativa imediatamente ao parto. Conhecidos pelo nome comercial de soro Anti Rhogam. Após a aplicação do soro, em alguns poucos meses serão destruídos e não representam qualquer perigo para a mãe ou para as suas gerações posteriores.

·      A chance será muito menor se o homem apresentar genótipo heterozigoto. No Brasil uma mulher Rh negativa tem o risco de desenvolver a síndrome muito acentuadamente visto que a frequência de indivíduos com o fator Rh positivo ser maior que 85%.

·      Também devemos considerar o efeito protetor do sistema ABO (zero). A mãe Rh negativa sendo do grupo O, ao ter um filho com o fator Rh positivo pertencente ao grupo A ou B ou AB, está não será induzida a produzir anticorpos anti-Rh, visto que sua aglutinina anti-A ou a aglutinina anti-B irá destruir todos os eritrócitos do doador (feto) antes da indução.

Estudos executados na década de 1980 por Wiener e Fischer, separadamente, indicam a existência de pelo menos três pares de alelos envolvidos na produção de diferentes antígenos Rh. Situados num mesmo cromossomo, esses genes foram batizados de C, c; D, d; e E,e. Na prática, porém, o teste de tipagem sanguínea para o fator Rh procura detectar somente um dos antígenos: o antígeno D. Por isso é bastante comum que na embalagem dos reagentes utilizados na pesquisa desse fator Rh no sangue, tragam a inscrição “soro anti-D”.

GRUPO SANGUÍNEO MN

Em 1927, Landsteiner e Levine injetaram sangue humano em coelhos. Depois de algum tempo, os coelhos haviam produzido anticorpos contra os aglutinogênios diferentes do sistema ABO (zero).

Sabemos que em condições normais, um organismo só produz anticorpos contra substâncias estranhas à ele, logo que tiveram contato com o sistema biológico. Portanto, a produção dos anticorpos pelo organismo do coelho em resposta à inoculação do sangue humano indica que este mesmo sangue continha elementos que ele (sangue do coelho) desconhecia. Estas substâncias estão presentes na superfície da membrana plasmática dos eritrócitos e são identificadas como antígenos M e N.

Os genes responsáveis pela produção dos antígenos M e N são identificados como L^M e L^N, respectivamente. A inicial “L” foi criada em homenagem ao seu classificador Landsteiner. Quando estão associados, estes genes se manifestam como o aglutinogênio A e B do sistema ABO, são codominantes, não exercendo influência dominância entre eles. Como no sistema ABO, os aglutinogênios M e N, quando presentes conjuntamente, o indivíduo apresenta um fenótipo MN.

Logo, para que um indivíduo apresente o fenótipo M ou o fenótipo N, eles precisam estar em homozigose.

Devemos lembrar que, apesar de ser muito confundido, este não se trata de um caso de polialelia por que os genes em questão apresentam uma herança totalmente independente do sistema ABO, uma vez que estes genes (L^M e L^N) se situam em cromossomos diferentes.

O motivo da pequena importância dos antígenos M e N num processo de transfusão sanguínea seriam exatamente pelo fato destes antígenos serem fracos e inábeis na capacidade de induzir a formação de uma resposta pelo organismo, ou seja, a síntese de anticorpos. Os anticorpos utilizados nos testes são obtidos em cobaias.

Genótipos	Antígeno M	Antígeno N	Fenótipo
LM LM	Presente	Ausente	M
LM LN	Presente	Presente	MN
LN LN	Ausente	Ausente	N

Fazendo parte dos elementos figurados do sangue, existem células especializadas na defesa do organismo contra diversas formas de invasores. As diferentes formas pelas quais um organismo se protege contra agentes estranhos recebe o nome de resposta imune. Podemos caracterizá-las em duas formas básicas de reação: resposta humoral e resposta celular.

A resposta humoral consiste na produção de moléculas protéicas denominadas de anticorpos, também conhecidas como imunoglobulinas, são sintetizadas pelos linfócitos B e atuam na resposta imune, promovendo uma ligação ao antígeno que desencadeou o processo de sua composição. Essa ligação é chamada de antígeno-anticorpo e, por ser um mecanismo específico, requer afinidade química entre as moléculas. Graças ao mecanismo antígeno-anticorpo, a ação das células que promovem a fagocitose dá-se de maneira mais eficiente.